La historia del edificio que alberga el Museo se remonta a 1566, reinando Felipe II; se concibió la idea de reunir en un solo edificio los muchos centros y hospitales desperdigados por la ciudad de Madrid.
Treinta años más tarde, bajo el reinado de Felipe III, se instaló un primer albergue en la calle Santa Isabel. A él se fueron añadiendo otras instalaciones, el Hospital de Santa Catalina y el Hospital de la Pasión, dándole, al complejo así formado, el nombre de Hospital General.

Después de algunas vicisitudes, en la segunda mitad del siglo XVIII, Carlos III encargó un proyecto de hospital al arquitecto Francisco Sabatini sobre un proyecto iniciado por Hermosilla, gestado bajo el reinado de Fernando VI. Sabatini, no obstante, no pudo concluir la edificación, levantando tan sólo parte de lo que estaba previsto en los planos.

A partir de entonces y hasta prácticamente nuestros días, el Hospital sufrió varias modificaciones y añadidos, logrando sobrevivir a las voces que exigían su demolición, por medio de un Real Decreto de 1977 que lo declaraba monumento histórico artístico.

Decenas de hechos paranormales denunciados por sus funcionarios han hecho que el Museo Reina Sofía sea uno de los lugares más misteriosos de Madrid.

Su historia comienza a finales del siglo XVIII, cuando es construido por José Hermosilla y Francisco Sabatini para asumir las funciones de Hospital General. En aquel lugar murieron miles de personas que fueron enterradas en su subsuelo.

El hospital general contaba con una capacidad para 18.000 personas. Dejó de funcionar en el año 1965, estuvo 20 años abandonado hasta que la academia de san Fernando y la dirección general de bellas artes pidieron al gobierno su conservación y que lo declarase edificio historico-artistico. En 1982 se decide destinar el edificio a el museo de Arte Moderno Reina Sofía. En la remodelación del edificio se encontraron restos de esqueletos, cadenas, grilletes y material de hospital.

En 1990 se hizo la segunda remodelación del edificio, esta vez encontraron tres monjas momificadas enterradas en la antigua capilla del hospital. Curiosamente las tres momias siguen enterradas debajo de la puerta principal del museo.

Fenomenos Registrados:
* puertas que se abren y se cierran solas
* alarmas que se activan solas
* voces y gritos en salas vacías
* ascensores q activan solos

Técnicos en parapsicología visitaron el museo. Una médium afirmó que el fantasma existe y que se trata de un sacerdote que murió torturado durante la guerra civil.
La última denuncia Un ex-vigilante del Museo Reina Sofía pedía que acabasen con "las molestias y perturbaciones".

El denunciante que había solicitado la baja "por culpa de los espíritus", dice sufrir nerviosismo, sudores y mareos, y reclama que se practique un exorcismo en el museo para acabar con los fenomenos.

En la denuncia se explica que, entre los años 1993 y 1995, acreditados parapsicólogos llevaron a cabo una serie de investigaciones en el Reina Sofía. Durante las mismas, unos funcionarios aseguraron haber visto una procesión de monjas del siglo pasado en el interior de la pinacoteca y varios vigilantes solicitaron el traslado porque "vieron cosas raras y oyeron voces del más allá".

La Consejería de Medio Ambiente ha resuelto finalmente que "carece de competencias sobre fenómenos paranormales".